近日，农产品加工与营养研究所生物活性物质与功能食品创新团队在Top期刊《European Journal of Medicinal Chemistry》（中科院医学一区，IF=6.514）上发表题为“Synthesis and biological evaluation of geniposide derivatives as inhibitors of hyperuricemia, inflammatory and fibrosis”的论文，系统报道了高活性降尿酸栀子苷衍生物的发现、体内外降尿酸活性评价以及相关分子机制。

根据《2021年中国痛风现状报告白皮书》，当前我国高尿酸血症患者已经高达1.77亿，其中痛风患病人数约为1466万人，随着人们生活水平的提高，尤其是大量高嘌呤饮食的摄入，高尿酸患者呈现明显上升和年轻化趋势。栀子是茜草科栀子属植物，是原卫生部颁布的第1批食药两用资源植物，在中医上常被用于治疗炎症、痛风等病症。栀子苷是栀子中的主要活性成分，生物活性物质与功能食品团队前期已经证实了栀子苷在降尿酸的同时还具有肾脏保护的作用（Journal of Functional Foods, 2019, 61: 103355），但是剂量要明显高于临床药物。

本研究在前期基础上以栀子苷为先导化合物，通过化学合成手段进行分子结构修饰，设计、合成了42个栀子苷衍生物。体外XOD抑制活性筛选结果显示栀子苷衍生物6c活性最强，与母核栀子苷相比活性提高了117.81倍，并且明显优于临床药物别嘌醇（为别嘌醇活性的9.13倍）。体内研究表明6c能够抑制高尿酸血症小鼠肝脏XOD酶的活性，从而发挥降尿酸作用；可以降低高尿酸小鼠肾脏处炎性因子的表达，降低小鼠体内肌酐、尿素氮含量，并通过抑制炎性因子的表达改善由于高尿酸导致的小鼠肾脏纤维化，起到修复肾脏损伤的作用。

本论文首次发现了高活性降尿酸栀子苷衍生物，为栀子功能产品的开发提供了有利的数据支撑，为高效低毒降尿酸药物研发提供了重要的先导化合物。研究生陈家树和王目旋为论文共同第一作者，农产品加工与营养研究所刘超副研究员、孙金月研究员以及山东师范大学刘玉法教授为共同通讯作者。该研究获得了国家自然科学基金、山东省重大科技创新工程、山东省自然科学基金等课题资助。

研究亮点

（1）本研究设计并合成了42种新型栀子苷衍生物，其中大部分化合物表现出了较强的XOD抑制作用；

（2）栀子苷衍生物6c (IC50=1.37 μM)作为一种高效XOD抑制剂，抑制活性与母核栀子苷相比提高了117.81倍； 

（3）衍生物6c能有效抑制高尿酸血症小鼠肝脏中的XOD活性，本研究首次利用分子对接和酶动力学研究分析了其与XOD之间的结合模式和位点；

（4）衍生物6c可调节TLR4/IκBα/NF-κB信号通路，降低炎症因子水平。 

（5）衍生物6c可通过降低TGF-β的表达来抑制由于高尿酸导致的小鼠肾纤维化，从而起到修复肾脏损伤的作用。 

（6）衍生物6c有潜力发展成为一种高效低毒的降尿酸和治疗高尿酸血症引起的肾脏疾病的新药物。

图1 高活性栀子苷衍生物6c的发现、体内外降尿酸活性评价以及相关分子机制

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2022.114379